Isaac er 43 og hans kone Jill har netop forladt ham til fordel for en anden kvinde og er ved at skrive en bog med meget intime detaljer om deres forhold. Isaac har en affære med den 17-årige Tracy, da han bliver forelsket i Mary, der er gift med hans gode ven Yale.

Manhattan er en film om menneskers usikkerhed og neuroser samt kærlighedens fallit og det kaos, mennesker skaber i deres eget liv. Og samtidig en kærlighedserklæring til verdens mest pulserende storby: New York City. Byen spiller en vigtig rolle, både som de fysiske rammer for filmens handling og som den mentale tilstand, personerne lever i og nærer sig ved. Hele filmen er underlagt George Gershwins inciterende musik, som giver den et skær af nostalgi, uden at fratage den dens samtidige historie om den moderne mand i knibe.